GIST : une découverte qui devrait permettre d’augmenter les taux de guérison

 

Le Pr Laurence Zitvogel, directrice de recherche de l’unité U10151 (Inserm-Institut Gustave Roussy-Univ. Paris-Sud 11) à l’Institut de cancérologie Gustave Roussy (IGR, Villejuif) et son équipe, viennent d’identifier un nouveau marqueur pronostique chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST). Ce facteur est responsable d’une moindre réponse au traitement standard, l’imatinib. Il s’agit de la forme NKp30c du récepteur NKp30, présent à la surface de cellules immunitaires appelées lymphocytes « natural killer » (NK), qui jouent un rôle dans la réponse au traitement par imatinib. L’équipe a mis en évidence que le récepteur NKp30 pouvait prendre différentes formes chez les patients. La forme NKp30c n’est pas capable d’activer une voie de défense immunitaire contre la tumeur. Elle est liée à un moins bon pronostique que les deux autres NKp30a et NKp30b. La forme NKp30c est due à une mutation du gène codant pour NKp30 en position 3790. Ces découvertes devraient permettre d’augmenter les taux de guérison des patients atteints de GIST. Ces travaux2 viennent d’être publiés, hier, sur le site Internet de la prestigieuse revue scientifique Nature medicine.

Les GIST sont des tumeurs d’origine digestive dont le point de départ est un gain de fonction d’un gène activateur de tumeur appelé c-KIT. Le traitement standard des GIST est l’imatinib, un inhibiteur de c-KIT, qui fait régresser ou stabiliser le GIST métastatique dans environ 60% des cas. Des travaux publiés par cette même équipe de recherche, en 2004, ont montré un lien entre l’activation des lymphocytes NK et la réponse au traitement par imatinib. Les lymphocytes NK possèdent à leur surface un récepteur unique et très spécifique, le récepteur activateur NKp30. L’équipe a émis l'hypothèse que des défauts fonctionnels des lymphocytes NK pourraient rendre compte des échecs thérapeutiques enregistrés. L’étude prospective, portant sur 80 patients atteints de GIST, a montré qu’un seul récepteur a été identifié comme étant dysfonctionnel chez 40% des patients, le NKp30.

Chez les patients résistants au traitement par imatinib, la forme du récepteur est majoritairement NKp30c, elle est liée à un profil « immunosuppresseur », sécréteur d'Interleukine-10, une protéine qui « éteint » les réponses immunitaires en général. Au contraire, les patients répondeurs au traitement présentent majoritairement la forme NKp30a ou NKp30b, ils ont plutôt un profil « immunostimulant », activateur de la réponse immunitaire anti-tumorale.
Cette étude conclut que la forme du récepteur NKp30 est un bon marqueur prédictif de la réponse au traitement par GIST. La réponse immunitaire peut être restituée chez les patients porteurs de la forme immunosuppressive NKp30c. Ces découvertes devraient permettre d’améliorer les taux de guérison des patients atteints de GIST, porteur de NKp30c.


1) UMR 1015 Inserm-Institut Gustave Roussy-Univ. Paris-Sud 11 « Régulation des fonctions effectrices anti-tumorales par les cellules dendritiques et les exosomes : vers la désignation »
2) « Alternatively spliced NKp30 isoforms affect the prognosis of gastrointestinal stromal tumors », Nature medicine

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